復(fù)方薄荷酚酸酊的質(zhì)量研討

復(fù)方薄荷酚酸酊（曾用名 皮 炎 酊）是 海 軍 軍 醫(yī) 大學(xué)長(zhǎng) 征 醫(yī) 院 的 非 標(biāo) 準(zhǔn) 制 劑 ］，為 本院皮膚科外用特色制劑之 一，由苯酚、地塞米松磷酸鈉、硼酸、薄荷腦、乙醇組 成，臨床上主要用于治療夏季接觸性皮炎、皮膚瘙癢 癥，療效顯 著。由于該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定年代較早，原標(biāo)準(zhǔn)僅通過(guò)測(cè)定苯酚和地塞米松磷酸鈉的含量 來(lái)控制制劑的質(zhì)量，對(duì)其他主要成分缺乏相應(yīng)的質(zhì)量 控制，不能全面反映制劑質(zhì)量。作者查閱資料，發(fā)現(xiàn) ２０１５年版《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱藥典）二部中 地塞米松磷酸鈉的含量測(cè)定以地塞米松磷酸酯為定 量指標(biāo)，有別于原標(biāo)準(zhǔn)中用地塞米松磷酸鈉對(duì)照品 直接測(cè)定含量。為了更好地控制復(fù)方薄荷酚酸酊的 質(zhì)量，保證臨床用藥安全，本研究以薄荷腦為定性指 標(biāo)建立了薄層色譜法（ＴＬＣ）；以硼酸為定量指標(biāo)建立 了酸堿滴定法；以苯酚、地塞米松磷酸鈉為定量指標(biāo)， 用地塞米松磷酸酯代替地塞米松磷酸鈉作為對(duì)照品， 重新建立 ＨＰＬＣ定量法；并測(cè)定了乙醇的含量，制定了合理限度標(biāo)準(zhǔn)。

Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ 高效 液 相 色 譜 儀 （美 國(guó) Ａｇｉｌｅｎｔ公司，包括 Ｇ１３１１Ｃ輸液泵、Ｇ１３２９Ｂ自動(dòng)進(jìn) 樣器、Ｇ１３１６Ａ 柱溫箱、Ｇ４２１２Ｂ－ＤＡＤ 二極管陣列檢 測(cè)器和 Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ色譜 工 作 站）；ＸＡ２０５ＤＵ 型電 子 天 平 （瑞 士 梅 特 勒－特 利 多 儀 器 公 司，精 度 ０．０１ｍｇ）；ＷＬ－９０１Ｖｏｒｔｅｘ旋渦振蕩混和器（海門市其林貝爾儀器 制 造 有 限 公 司）；ＳＫ７２００Ｈ 型超 聲 儀（上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司）；硅膠 Ｇ 薄 層 板 （預(yù)制板，青島海洋化工集團(tuán)公司）。

復(fù)方薄荷酚酸酊（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī) 院 藥 學(xué) 部 自 制，批 號(hào) １５０４２４、１５０５２０、１５０５２８、 １５０６０４、１５０６１１、１５０６１６、１５０７１０、１５０７２１、１５０７２２、 １５０８１３，規(guī)格 ６０ ｍｌ／瓶）；地 塞 米 松 磷 酸 酯 對(duì) 照 品 （含量 ９８．６％，批 號(hào) １０１１１６－２０１１０２）、苯 酚 對(duì) 照 品 （批 號(hào) １００５０９－２０１２０３）、薄 荷 腦 對(duì) 照 品 （批 號(hào) １１０７２８－２００５０６）購(gòu)自中 國(guó) 食 品 藥 品 檢 定 研 究 院；硼 酸（批號(hào)２０１４０３０５）、甘露醇（批號(hào)２０１２０２２０）、甲苯、 乙酸乙酯、甲醇、無(wú)水乙酸鈉、冰乙酸（分析純，國(guó)藥 集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；甲醇（色譜純，德國(guó)默克公 司）；香草醛（純度＞９８％，廣東光華科技股份有限公 司）；氫氧化鈉滴定液（０．１ｍｏｌ／Ｌ，自行配制標(biāo)定，Ｆ 值１．００２２）；注射用水（自制）。

取復(fù)方薄荷酚酸酊（批號(hào) １５０７２１、１５０７２２、１５０８１３）適量 作 為 供 試 品 溶 液。取 薄荷腦對(duì)照品加甲醇制成濃度為１０ｍｇ／ｍｌ的對(duì)照 品溶液。按照制劑處方制備不含薄荷腦的復(fù)方薄荷 酚酸酊陰性 樣 品，取陰性樣品適量作為陰性對(duì)照。 按２０１５年版藥典四部 ＴＬＣ 實(shí)驗(yàn) 操 作 方 法，吸取 上述３種溶液各２μｌ，分別點(diǎn)于同一硅膠 Ｇ 薄層板 上，以甲苯－乙酸乙酯（Ｖ∶Ｖ＝１９∶１）為展開(kāi) 劑，展 開(kāi)，取出，晾干，噴以５％香草醛濃硫酸－乙醇（１∶４） 的混合溶液，在１０５ ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。在供 試品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏 色的斑點(diǎn)，陰性對(duì)照色譜無(wú)相應(yīng)斑點(diǎn)，見(jiàn)圖１。 ２．２ 乙醇含量測(cè)定 ?。保岔?xiàng)下１０個(gè)批次的復(fù)方 薄荷酚酸酊，各精密量取２５ｍｌ，置１５０～２００ｍｌ蒸 餾瓶中，加水約５０ｍｌ。按照２０１５年版藥典四部通則 ０７１１乙醇量測(cè)定法第二法蒸餾法，測(cè)定樣品中乙 醇的含量，每批次平行測(cè)定２份。結(jié)果顯示，樣品中 乙醇的含量為４４％～５０％，平均 值 為４７％，擬定復(fù)方薄荷酚酸酊中乙醇的量在４２％～５２％。

３ 討 論

乙醇含量限度標(biāo)準(zhǔn)的確定 酊劑系指將原料 藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液 體制劑，２０１５年版藥典四部通則對(duì)酊劑的有關(guān)規(guī) 定中新增了乙醇量的檢查要求。乙醇量測(cè)定法分為 氣相色譜法和蒸餾法，本制劑中乙醇含量＞３０％，考 慮到日常檢測(cè)的便捷，使用了第二法蒸餾法進(jìn)行乙 醇量的測(cè)定。經(jīng)過(guò)１０個(gè)批次的測(cè)定并計(jì)算，最終確 定４２％～５２％為復(fù)方薄荷酚酸酊中乙醇量的合格 范圍，為日常檢測(cè)提供了依據(jù)。根據(jù) 制 劑 處 方，復(fù) 方 薄 荷 酚 酸 酊中苯酚的濃度高達(dá)１０ｍｇ／ｍｌ，為地塞米松磷酸鈉 濃度的５０倍，原標(biāo)準(zhǔn)中采用樣品直接過(guò)濾進(jìn)樣，供 試品中苯酚濃度過(guò)高，系統(tǒng)殘留嚴(yán)重，且不利于色譜 柱的維護(hù)和保養(yǎng)。因此，作者參照文獻(xiàn)中苯酚 的線性 范 圍，將 復(fù) 方 薄 荷 酚 酸 酊 稀 釋 至 原 濃 度 的 １／２、１／５、１／１０、１／２０，作為供 試 品 進(jìn) 行 研 究，并 在 不 同濃度下同時(shí)監(jiān)測(cè)地塞米松磷酸鈉的響應(yīng)強(qiáng)度，發(fā) 現(xiàn)將復(fù)方薄荷酚酸酊稀釋為原濃度的１／１０，即苯酚 濃度為１ｍｇ／ｍｌ時(shí)最 優(yōu)。流動(dòng)相的選擇則根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行比例上的優(yōu)化，使苯酚和地塞米松磷酸鈉 的峰形及分離度更好。